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從Me-too到Me-better 奧貝膽酸上市之路

作者:N/A    | 發布時間:2018-04-22

在小分子藥物研發領域里,對已上市藥物基礎上修飾結構而后顯示療效更佳或不良反應的例子比比皆是,畢竟時代的車輪總是驅使我們尋找更好的解決方法。然而要想從me-too到me-better,并不是復制和粘貼老藥的成功那么簡單。這次要說的是奧貝膽酸(商品名:Ocaliva),既熊脫氧膽酸被授予孤兒藥批準后的20年內,第二個用于原發性膽管炎(PBC)患者的用藥,于2016年5月31日,被FDA批準聯合熊脫氧膽酸(UDCA)用于UDCA單藥治療應答不佳的原發性膽汁性膽管炎(PBC)成人患者,或單藥用于無法耐受)的PBC成人患者。下圖是奧貝膽酸臨床試驗一覽,從2005年開展第一項臨床試驗747-101開始到成功批準用11年的時間。

原發性膽汁性膽管炎(PBC)這種罕見病,是由于肝內膽小管遭到自身免疫性破壞,導致膽汁淤積。隨時間推移漸進性的損傷肝細胞,導致肝硬化和肝臟瘢痕形成。當肝硬化進展和肝中瘢痕組織量增加后,肝臟將喪失其功能。PBC發病率約為35/十萬,每年新增病例約為5/十萬,對女性的影響約為男性的十倍,目前是美國女性進行肝臟移植手術的第二大病因。在歐洲,該病約占膽汁淤積性疾病所致肝移植病例的一半左右,約占所有肝移植病例的6%。診斷年齡約在55至65歲之間。盡管此前認為PBC在歐洲和美國發病率相當,且遠高于亞洲和非洲國家,但目前研究看到其在日本的發病率上升。熊脫氧膽酸(UDCA)被FDA于1997年批準用于治療原發性膽汁性膽管炎,盡管顯示了顯著的臨床獲益,但仍有40%的UDCA經治患者對UDCA僅部分或失去應答,使得疾病進展的風險增大。未滿足的臨床需求顯然留下了原發性膽汁性膽管炎(PBC)治療未完待續的故事。

活性更好劑量更低

活性優勢必須是藥物開發進入臨床階段的動力。

奧貝膽酸(OCA)是人初級膽汁酸(鵝脫氧膽酸)的半合成衍生物,與熊脫氧膽酸(UDCA)結構上基本相似,只相差6-C乙基取代和羥基異構,這一重要區別使得奧貝膽酸對FXR信號通路激活,且活性更高,藥效劑量是UDCA不到1%。所以從機制上來說,奧貝膽酸對熊脫氧膽酸的補充機制應該將對其應答不佳或無應答的患者作為目標人群,而這也是開發的難點。

新的生物標記物

UDCA當年以改善PBC患者膽紅素<正常值下限作為主要終點而被FDA和EMA批準。而現今廣泛認為堿性磷酸酶ALP異常升高是早期原發性膽汁性膽管炎指癥,膽紅素水平升高表示疾病進展。因此奧貝膽酸遇到的新挑戰是將堿性磷酸酶(ALP)至少減少15%和達到<1.67倍正常值上限加入支持上市的III期試驗主要終點指標。

除必須以此兩項作為關鍵生物標記物外,由于奧貝膽酸增加對FXR的活性,為了更好的找到藥理藥效關系,作為內源性膽汁酸形成關鍵部分的FGF-19(fibroblastgrowthfactor-19,成纖維細胞生長因子-19)和血清C4(Serum7α-hydroxy-4-cholesten-3-one)也成了新的關鍵生物標記物。腸道內主要FXR靶基因是腸因子FGF-19(成纖維細胞生長因子-19),一旦受到膽汁酸刺激,FGF-19由腸因子分泌并進入門靜脈血液,到達肝臟后,活化了位于肝細胞基底膜側的二聚體FGFR4(成纖維生長因子受體4)/β-KLOTHO,和抑制膽固醇7-α羥化酶(CYP7A1)胞內通路,其中CYP7A1是膽汁酸合成的限速酶。與此同時,激活FX受體還可以激發膽酸轉運相關蛋白轉運體,包括膽汁酸鹽輸出泵(BSEP)和有機溶劑轉運體alpha/beta(OST?/β)。FGF-19的激活與血清C4的減少有關,尤其在早期二期試驗中,觀察到奧貝膽酸提高FGF-19水平,代號為747-202的二期試驗中,FGF-19濃度的在10mg,25mgand50mg試驗劑量范圍內呈劑量依賴性提高,與此同時C4水平隨著總奧貝膽酸暴露量提高而減少,與FGF-19抑制膽固醇7-α羥化酶(CYP7A1)一致。

不同的肝、體循環系統

肝損傷是PBC患者疾病進展的結果,因而必須進行觀察奧貝膽酸對有肝損的PBC患者劑量影響,但這一試驗一開始遇到了的困境。一項試驗共入了32名受試者,其中健康正常肝功能、輕度肝損(Child-PughA)、中度肝損(Child-PugB)、重度肝損(Child-PugC)患者各8名單次服用10mg奧貝膽酸,一開始理所當然的采用了熊脫氧膽酸建立的生理PK預測模型,通過模型對每組8人數據的200倍復制而進行群體PK預測,所得體循環中的血漿總奧貝膽酸(包括奧貝膽酸與其活性氨基酸甘氨酸和牛磺酸分別形成的共軛體Glyco-OCA和Tauro-OCA)的系統暴露量在輕、中、重度肝損患者中分別是健康受試者的1.4,8.0和13倍,這時生物標記物FGF-19具有了重要的提示作用,檢測到的生物標記FGF-19水平在有或無肝損的受試者服用奧貝膽酸后都有類似濃度提高,提示FXR在這些患者中的肝臟活性應該相當。

與熊脫氧膽酸不同,更具特異性的奧貝膽酸系統暴露量并不是其肝臟藥理作用的良好指標,而了解奧貝膽酸肝循環和體循環的區別是校正PK模型的關鍵,通過添加肝損機制因素來校正模型,包括:減少肝總奧貝膽酸肝臟攝取,肝門系統分流,功能性肝體積以及增加牛磺酸共軛量(甘氨酸/牛磺酸比例)。模型校正后預測奧貝膽酸在肝循環系統暴露量在通過輕、中、重度肝損患者中分別是健康受試者的1.1,1.5和1.7倍,故只有在中度以上肝損患者中奧貝膽酸的暴露量增加,需要降低劑量。這一預測數據很好的支持了奧貝膽酸在更大人群的具有肝損的PBC患者進行的劑量探索臨床試驗。

開發新的適應癥

UDCA在1997年以的商品名為URSO250?(ursodiol)上市,原研為FORESTLABSINC公司,至今已后包括TEVA、MYLAN、GLENMARKGENERICS等幾家以仿制藥出名的制藥企業生產銷售。而前段時間沸沸揚揚的藥品漲價風波中,Epipen并不是唯一一個,熊脫氧膽酸也被指出在兩年前的批發價僅是每顆膠囊45美分,而到2014年5月,仿藥公司LannettCo.率先價格提升至每顆膠囊5.10美元,隨后競爭者紛紛跟風將價格都抬至相當,然而相比奧貝膽酸的價格為30粒5mgocaliva約5850美元,30粒10mgocaliva約為6150美元的價格,熊脫氧膽酸仍是PBC的一線治療選擇。盡管美國、加拿大、歐盟都通過奧貝膽酸上市申請,再加上NICE的加持,但Globaldata給出的很有前景的銷售預測信心并不只來源于PBC適應癥的支持,顯然來自后續的試驗計劃。

去年,FDA基于兩項2期臨床試驗結果,包括FLINT試驗,表明非酒精性脂肪肝炎NASH患者接受奧貝膽酸治療可以明顯改善主要的組織學終點即非酒精性脂肪性肝病疾病活動度評分,以及脂肪變性、小葉炎癥、肝細胞氣球和纖維化,授予奧貝膽酸突破性療法認定。名為REGENERATE的III期試驗將入組約2000名非酒精性脂肪性肝炎并伴有中重度纖維化患者,不包括LDL升高和無法控制血糖的患者,主要試驗數據將在2021年第四季度公布,但希望能通過2017年第一季度拿到的72周的中期分析結果申報,如真能搶先,即使晚于吉利德的新藥,但巨大的市場容量對奧貝膽酸銷售前景更有利。

70%的肥胖2型糖尿病患者伴有非酒精性脂肪肝病NAFLD,且30-40%有非酒精性脂肪肝炎NASH。奧貝膽酸在前期的動物模型中顯示可降低胰島素抵抗,且在已完成的II期評估OCA對非酒精性脂肪肝病合并2型糖尿病臨床試驗,盡管病例數和研究時間相對較短,但從結果看出OCA激活FXR使得非酒精性脂肪肝合并糖尿病患者的胰島素敏感性提高。但療效還需要更大型的臨床試驗證明。

討論

成功的藥物開發案例能借鑒但卻不能照搬,奧貝膽酸更好的肝臟活性作用,探尋新的標記物,發展了更具特異性的肝循環生理PK模型和備受期待的非酒精性脂肪性肝炎NASH適應癥擴展,走出了不同于熊去膽酸而更廣闊的路。


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